Os íons H+ ou mais precisamente H3O+ são de importância fundamental na fisiologia e bioquímica da célula. Os íons H+ possuem a propriedade de construir pontes de hidrogênio entre as moléculas de água produzindo o que chamamos de água estruturada ou água tipo B : baixa densidade, inativa osmoticamente e viscosa. É a água predominante no citoplasma das células quiescentes , que não estão em regime de proliferação (Wiggins-1972).
Pelo fato de funcionar como agente que estrutura a água os íons H+ são chamados de kosmotropos e comparando com outros agentes que constroem as pontes de hidrogênio o H+ é considerado um kosmotropo forte. Nas células neoplásicas predomina a água de alta densidade, ativa osmoticamentee fluída, com escassas pontes de hidrogênio e que chamamos de água desestruturada ou água tipo A. Os íons hidroxila OH- são agentes que destroem as pontes de hidrogênio e são chamados de íons caotropos sendo considerados agentes desestruturadores ou caotropos fortes.
O citoplasma de todas as células contém dois tipos de água : tipo A e tipo B. Nas células normais predomina a água tipo B e nas células neoplásicas a água tipo A. No citoplasma das células normais opH é ácido, água estruturada e nas células neoplásicas o pH é alcalino, água desestruturada (Felippe-2008).
O presente trabalho é uma revisão dos fatores químicos que interferem na concentração de H+ no citoplasma das células neoplásicas, assim como as vias e mecanismos que foram descobertos recentemente. Este conhecimento nos permitirá entender melhor as estratégias que utilizaremos em clínica nos pacientes acometidos com a doença chamada câncer.
O pH do sangue normal está entre 7.38 e 7.42. No extracelular de células em estado quiescente, isto é sem proliferação o pH também está entre 7.38 e 7.42 , entretanto nas células em proliferação o extracelular é muito ácido, em geral com pH de 6.9 a 7.0, encontrando-se valores de até 6.0.
O pH intracelular de células normais gira em torno de 7.2 e das células em proliferação o pH é francamente alcalino.
A maior fonte de ácidos é a respiração celular, onde a glicólise anaeróbia gera ácido lático e afosforilação oxidativa gera CO2 que no meio aquoso forma ácido carbônico. Na célula normal o acido lático segue a via da fosforilação oxidativa mitocondrial e temos a formação de CO2 que acidifica levemente o citoplasma. A leve acidificação estrutura a água intracelular e as pontes de hidrogênio construídas permitem a função das enzimas e das macromoléculas ; mantém a estrutura terciária e quaternária das proteínas e mantém em posição as hélices do RNA e do DNA. Entretanto, quando acontece um excesso de acidificação a função celular é impedida. Neste momento com a finalidade de sobreviver entram em ação as bombas de extrusão de H+ , como o antiporter NHE1.
Quando as células vão iniciar o processo de proliferação celular seja de uma forma fisiológica na reposição de células, seja na proliferação celular neoplásica, caracteristicamente o pH citoplasmático torna-se alcalino.
O primeiro trabalho da literatura que implicou o pH citoplasmático na mitose foi escrito por Johnson e Epel em 1976: “O pH intracelular do embrião do ouriço do mar aumenta 0.3 unidades de pH entre 1 e 4 minutos após a fertilização. O aumento do pH é requerido para o desenvolvimento inicial. O aumento resulta da troca de Na+ extracelular por H+ intracelular”. O aumento de 0.3 u de pH intracelular significa 30 nanomoles a mais de íons alcalinos OH- no citoplasma.
O início da proliferação celular por indução da mitose quase sempre é precedido pela alcalinização do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulação dos canais de Na+ / H+ (Tannock -1989).
Hoje sabemos que as células neoplásicas em proliferação tipicamente apresentam no intracelular alcalose metabólica com pH alcalino e no meio intersticial que a circunda, acidose metabólica com pH ácido. O pH alcalino intracelular promove as condições ideais de proliferação mitótica e o pH ácido intersticial condições ideais de proliferação, invasividade tumoral e metástases ao lado de inibir as células “natural killer” e os linfócitos T citotóxicos de defesa e promover a angiogênese ativando osmacrófagos (Crowther-2001 , Vermeeulen-2004 , Felippe -2008).Geralmente o pH extracelular dos tumores é cerca de 0.5 unidades de pH mais ácido que o tecido não neoplásico correspondente; isto significa um aumento de 50 nanomoles de H+ no interstício tumoral (Yamagata-1996).
Belhoussine R., Morjani H., Sharonov S., Ploton D., Manfait M., Characterization of intracellular pH gradients in mutidrug-resistant tumor cells by means of scanning microspectrofluorimetry and dual-emission-ratio probes, Int. J. Cancer 81 81-89; 1999.
Belt JA; Thomas JA; Buchsbaum RN; Racker E. Inhibition of lactate transport and glycolysis in Ehrlich ascites tumor cells by bioflavonoids. Biochemistry; 18(16): 3506-11, 7 Aug 1979.
Bhujwalla Z.M., Artemov D., Abooagye E., Ackerstaff E., Gillies R.J., Natarajan K., Solaiyappan M., The physiological environ-ment in cancer vascularization, invasion and metastasis, in: R.J. Gillies (Ed), The Tumor Microenvironment: Causes and Consequences of Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol. 240, John Wiley and Sons, Chichester, NY, pp. 23-38; 2001.
Bingelli R., Cameron I.L., Cellular potentials of normal and cancerous fibroblasts and hepatocytes, Cancer Res. 40, 1830-1835; 1980
Boscoboinik D., Gupta R.S., Epand R.M., Altered intracellular pH and Na+/H+ antiport activity in multidrug resistance cell lines, Cancer Chem. Pharmacol. 24 s86; 1989.
Bourguignon L.Y., Singleton P.A., Diedrich F., Stern R., Gilad E., CD44 interaction with Na+ -H+ exchanger (NHEI) creates acidic microenvironments leading to hyaluronidase-2 and cathepsin B activation and breast tumor cell invasion, J. Biol. Chem. 279; 26991-27007; 2004.
Cameron I.L., Intervention of sodium flux as a target for cancer chemotherapy, New Approaches to Cancer Chemotherapy, Academic Press, New York, pp. 355-374; 1984.
Cañero R.G., Na+/H+ antiport, in: F.L. Crane, D.J. Morré, H. Löw (Eds.), Oxidoreduction at the Plasma Membrane: Relation to Growth and Transport, CRC Press, Boca Raton, pp. 237-246; 1990.
Cañero R.G., Trilla C., J. Diego J.P., Gil J.J.D., Cobo J.M., Na+: H+ exchange inhibition induces intracellular acidosis and differentially impairs cell growth and viability of human and rat hepatocarcinoma cells, Toxicol. Lett. 106 215-228; 1999.
Ceccarini C; Eagle H. Induction and reversal of contact inhibition of growth by pH modification. Nature New Biology vol 233 october 27 1971.
Chien EJ, Liao CF, Chang CP, Pu HF, Lu LM; Shie MC; Hsieh DJ; Hsu MT. The non-genomic effects on Na+/H+ -exchange 1 by progesterone and 20 alphahydroxyprogesterone in human T cells. J. Cell Physiol, 211(2): 544-50; May 2007.
Cone Jr C.D., Unified theory on the basic mechanism of normal control and oncogenesis, J. Theor. Biol. 30, 151-181; 1971.
Crowther M, Brown NJ, Bishop ET, Lewis CE. Microenvironmental influence on macrophage regulation and angiogenesis in wounds nad malignant tumors. J Leukoc Biol 70: 478-490; 2001.
Crowther M.; Brow N.J.; Bishop, ET; Lewis, CE. Microenvironmental influence on macrophage regulation of angiogenesis in wounds and malignant tumors. Biol. 70: 478-490; 2001.
Dadabayev AR, Sandel MH, Menon AG, Morreau H, Melief CJ, Offringa R, Van Der Burg SH, Rhijn CJ, Ensink NG, Tollenaar RA, Van De Velde CJ, Kuppen PJ. Dendritic cells in colorectal cancer correlate with other tumor-infiltrating immune cells. Cancer Immunol Immunother 53: 978-986; 2004.
Denker P., Barber D.L., Ion transport proteins anchor and regulate the cytoskeleton, Curr. Opin. Cell Biol. 14 214-220; 2002.
DiGiammarino J., Lee A.D.S., Cadwell C., Zhang W., Bothner B.; Ribeiro R.C, Zambetti G., Kriwacki R.W., A novel mechanism of tumorogenesis involving pH-dependent destabilization of a mutant p53 tetramer, Nat. Struct. Biol.(1) 12-16; 2000.
Doppler W., Maly K., Hofmann J., Grunicke H., Inhibition of tumor cell growth by interference with growth factor induced cell proliferation, in: T. Galeotti, A. Cittadini, G. Neri, S. Papa, L.A. Smets (Eds.), Cell Membranes and Cancer, Elsevier, Amsterdam, pp. 344-346; 1985.
Felippe JJ. Radicais Livres como Mecanismo Intermediário de Moléstia. In Felippe Jr. Pronto Socorro: Fisiopatologia - Diagnóstico - Tratamento. Ed.Guanabara -Koogan. 1168-1173,1990.
Felippe JJ. Estratégia Biomolecular: uma das Bases da Medicina do Futuro. Revista Brasileira de Medicina Complementar. 7(1): 8-9,2001.
Felippe JJ . Em Busca do Mecanismo de Ação Único para o Tratamento das Doenças: Energia Livre - ATP. Um ensaio teórico com evidências experimentais. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar,
http://www.medicinacomplementar.com.br/ . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema do mês de maio de 2003.
Felippe JJ. Estratégia Terapêutica de Indução da Apoptose, da Inibição da Proliferação Celular e da Inibição da Angiogênese com a Oxidação Tumoral Provocada por Nutrientes Pró Oxidantes. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2003.
Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de maio de 2004.
Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de maio de 2004.
Felippe JJ. Medicina Biomolecular. Revista Brasileira de Medicina Biomolecular e Radicais Livres. 1(1): 6-7,1994. Felippe JJ. Desacetilação como mecanismo de controle epigenético do Câncer: Inibição da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Diferenciação Celular e Aumento da Apoptose. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de julho de 2004.
Felippe JJ. Metabolismo da Célula Tumoral - Câncer como um Problema da Bioenergética Mitocondrial: Impedimento da Fosforilação Oxidativa - Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. Tema do mês de agosto de 2004.
Felippe JJ. Tratamento do Câncer com Medidas e Drogas que Acordam Genes Silenciados pela Metilação das ilhas CpG do DNA. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de abril de 2004.
Felippe JJ. Tratamento do Câncer com medidas e drogas que inibem o fator nuclear NF-kappaB. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2004.
Felippe, J.J. Câncer: população rebelde de células esperando por compaixão e reabilitação. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar .
http://www.medicinacomplementar.com.br/ . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 16/05/05.
Felippe JJ. Tratamento do Câncer com medidas e drogas que inibem o fator nuclear NF-kappaB. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2004.
Felippe JJ . Câncer e Inibidores do STAT-3 : Curcumina , Partenolide e Resveratrol Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar,
http://www.medicinacomplementar.com.br/ . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de outubro de 2007.
Felippe JJ . Dicloroacetato e Câncer: Aumenta a Apoptose e Diminui a Proliferação Celular Maligna
http://www.medicinacomplementar.com.br/temaMAI07.asp. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. Biblioteca de Câncer. Tema do mês de maio de 2007.
Felippe JJ . Câncer e Inibidores da SAP/MAPK (JNK/MAPK , ERK/MAPK , p38/MAPK): Resveratrol , Tangeritina e Ligustilide, Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. Biblioteca de Câncer. Tema do mês de abril de 2008
Felippe JJ. Água: vida-saúde-doença-envelhecimento-câncer:Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2008.
Felippe JJ. Desvendando os segredos do câncer. :Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de maio de 2008.
Felippe Jr. Câncer e Tiosulfato de sódio : diminuição da proliferação celular do carcinoma epidermoide humano com um forte estruturador de clusters da água intracelular. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. , 22/03/2008.
Felippe Jr. Epigalocatequina-galato, ácido ascórbico, prolina, magnésio, cálcio, selênio, cobre e manganês são fortes estruturadores da água intracelular e provocam a inibição da proliferação, da invasividade e das metástases do câncer de pulmão, próstata, mama, pâncreas, bexiga, cérebro, testículo, mesotelioma, melanoma e fibrosarcoma. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. , junho de 2008 .
Felippe, JJ. Inflamação Crônica Subclínica - Peste Bubônica do Século XXI - Mecanismo Intermediário da Maioria das Moléstias que Afligem a Humanidade. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar .
http://www.medicinacomplementar.com.br/ . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de junho de 2008.
Furlong I.J., Ascaso R., Rivas A.L., Collins M.K.L., Intracellular acidification induces apoptosis by stimulating ICE-like protease activity, J. Cell Sci. 110 653-661; 1997.
Gajate C., Mollinedo F., Biological activities, mechanisms of action and biomedical prospect of the antitumor ether phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), a proapoptotic agent in tumor cells, Curr. Drug Metab. 3 491-525; 2002.
Gatenby R.A., Gawlinski E.T., Tangen C.M., Flanigan R.C., Crawford E.D., The possible role of postoperative azotemia in enhanced survival of patients with metastatic renal cancer after cytoreductive nephrectomy, Cancer Res. 62 5218-5222; 2002.
Gerweck LE, Seetharaman K. Cellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancer. Cancer Res 56: 1194-1198; 1996.
Gillies R.J., Zaguilan R.M., Martinez G.M., Serrano R., Perona R., Tumorigenic 3T3 cells maintain an alkaline intracellular pH under physiological conditions, Proc. Natl. Acad, Sci. U.S.A. 87 7414-7418; 1990.
Goldfeder A, Theoretical basis for the acidotic treatment of neoplasia, Am. J. Surg. 19 307-312; 1933.
Goossens J.F., Henichart J.P., Dassonneville L., Facompre M., Bailly C., Relation between intracellular acidification and camptothecin-induced apoptosis in leukemia cells, Eur. J. Pharm. Sci. 10 125-131; 2000.
Gottlieb R.A., Giesing H.A., Zhu J.Y., Engler R.L., Babior B.M., Cell acidification in apoptosis: granulocyte colony-stimulating factor delays programmed cell death in neutrophils by up-regulating the vacuolar H+ -ATPase, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 5965-5968; 1995.
Hagmar B., Cell surface charge and metastasis formation, Acta Pathol. Microbiol. Scand. 80, 357-366; 1972.
Hamilton G., Conentini E.P., Teleky B., Koperna T., Zacheri J., Riegler M., Feil W., Schiessel R., Wenzi E., The multidrug-resistance modifiers verapamil, cyclosporine A and tamoxifen induce an intracellular acidification in colon carcinoma cell lines in vitro, Anti-cancer Res. 13(6A) 2059-2063; 1993.
Harguindey S., Kolbeck R.C., Bransome E.D. Jr., Ureterosigmoidos-tomy and cancer: new observations, Ann. Int. Med. 83 833; 1975.
Harguindey S., Pedraz J.L., Cañero R.G., Diego J. P., Cragoe E.J. Jr., Hydrogen íon-dependent oncogenesis and parallel new avenues to câncer prevention and treatment using a H+ -mediated unifying approach: pH-related and pH-unrelated mechanisms, Crit. Rev. Oncog. 6 (1) 1-33; 1995.
Hoffman M.M., Wei L.Y., Roepe P.D., Are altered pHi and membrane potential in hu MDR 1 transfectants sufficient to cause MDR protein-mediated mutidrug resistance? J. Cell. Physiol. 108(4) 295-313; 1996.
Ivanov S; Liao SY; Ivanova A; Danilkovitch-Miagkova A; Tarasova N; Weirich G; Merrill MJ; Proescholdt MA; Oldfield EH; Lee J; Zavada J; Waheed A; Sly W; Lerman MI; Stanbridge EJ. Expression of hypoxia-inducible cell-surface transmembrane carbonic anhydrases in human cancer. Am J Pathol; 158(3): 905-19, Mar 2001.
Johnson JD; Epel D; Intracellular pH and activation of sea urchin eggs after fertilization. Nature 262(5570):661-4; 19 aug 1976.
Keizer H.G., Joenje H., Increased cytosolic pH in multidrug-resistant human lung tumor cells: effect of verapamil, J. Natl. Cancer Inst. 81, 706-709; 1989.
Klein M., Seeger P., Schuricht B., Alper S.L., Schwa A., Polarization of Na+/H+ and CI-/HCO3 exchangers in migrating renal epithelial cells, J. Gen. Physiol. 115, 599-607; 2000.
Kozin SV, Shkarin P, Gerweck LE. The cell transmembrane pH gradient in tumors enhances cytotoxicity of specific weak acid chemotherapeutics. Cancer Res 61: 4740-4743; 2001.
Lagana, A; Vadnais J.; Le P.U., Nguyen T.N., Laprade R., Nabi I.R., Noel J., Regulation of the formation of tumor cell pseudopodia by the Na (+)/H(+) exchanger NHE1, J. Cell Sci. 113, 3649-3662; 2000.
Lagarde A.E., Pouysségur J.M., The Na+/H+ antiport in câncer, Câncer Biochem. Biophys. 9 1-14; 1986.
Lang F., Oberleithner H., Kolb H.A., Paulmichl M., Völkl H., Wang W., Interaction of intracellular pH and cell membrane potential, in: D. Häussinger (Ed.), pH Homeostasis: Mechanisms and Control, Academic Press, London, pp. 27-42; 1988.
Lardner A. The effect of extracellular pH on immune function. J Leukoc Biol; 69: 522-530; 2001.
Lardner, A. The effects of extracellular pH on immune function. Department of Biological sciences, Dublin Institute of Technology, Dublin, Ireland. 2001.
Li J., Eastman A., Apoptosis in an interleukin-2-dependent cytotoxic T lymphocyte cell line is associated with intracellular acidification, role of the Na+/H+ -antiport, J. Biol. Chem. 270 3203-3211; 1995.
Luo J., Tannock I.F., Inhibition of the regulation of intracellular pH: potential of 5-(N,N-hexamethylene) amiloride in tumor-selective therapy, Br. J. Cancer 70 617-624; 1994.
Mahoney E.M, Complete regression of vesical carcinoma following urinary diversion, Am. J. Surg. 100 133-136; 1960.
Marino A.A., Iliev I.G., Schwalke M.A., Gonzalez E., Marler K.C., Flanagan C.A., Association between membrane potential and breast cancer, Tumor Biol. 15, 82-89; 1994.
Matsuyama S., Llopis J., Deveraux Q.L., Tsien R.Y., Reed J.C., Changes in intramitchondrial and cytosolic pH: early events that modulate caspase activation during apoptosis, Nat. Cell Biol. 2 318-325; 2000.
Mayer L.D., Bally M.B., Cullis P.R., Uptake of adriamycin into large unilamellar vesicles in response to a pH gradient, Biochem. Biophys. Acta 857 123-126; 1986.
Mayer W., Cancer-Its Origin, Its Development and Its Self-Perpetuation - The Therapy of Operable and Inoperable Cancer in the Light of a Systemic Conception of Malignancy, Paul B. Hoeber Inc, New York, 1931.
Moolenaar WH, Defize LH, de Laat SW. Calcium in the action of growth factors. Ciba Found Symp. 122: 212-31; 1986.
Moolenaar WH. Effects of growth factors on intracellular pH regulation. Biochem Soc Symp 50: 205-20; 1985.
Moolenar W.H., Tsien R.Y. , Van der Saag P.T, Laat S.W.de, Na+/H+ exchange and cytoplasmatic pH in the action of growth factors in human fibroblasts, Nature 304 645-648; 1983.
Moore K.S., Wehrli S., Roder H., Rogers M., Forrest J.N. Jr., McCrimmon D., Zasloff M., Squalamine: an aminosterol antibiotic from the shark, Proc. Natl. Acad. Sci. 90 1354-158; 1993.
Mori K., Inhibition of experimental production of liver cancer by addition of acetic acid to the diet, Gann 44 429-434; 1953.
Murakami T., Shibuya I., Ise T., Chen Z.S., Akiyama S., Nakagawa M., Izumi H., T. Nakamura T., Matsuo K., Yamada Y., Khono K., Elevated expression of vacuolar proton pump genes and cellular pH in cisplatin resistance, Int. J. Cancer 93 (6) 869-874; 2001.
Orive G., Reshkin S.J., Harguindey S., Pedraz J.L., Hydrogen ion dynamics and the Na+/H+ antiporter in cancer angiogenesis and antiangiogenesis, Br. J. Cancer 89 1395-1399; 2003.
Overbeeke R., Yildirim M., Reutenlingsperper C.P.M., Haanen C., Vermes I.. Sequential occurrence of mitochondrial and plasma membrane alterations, fluctuations in cellular Ca2+ and pH during initial and later phases of cell death, Apoptosis 4 455-460; 1999.
Park H.J., Lyons J.C., Ohtsubo T., Song C.W., Acidic environment causes apoptosis by increasing caspase activity, Br. J. Cancer 80(2) 1892-1897; 1999.
Parkins C.S, Stratford M.R., Dennis M.F, Stubbs M., Chaplin D.J., The relationship between extracellular lactate and tumour pH in a murine tumour model of ischaemia-reperfusion, Br. J. Cancer 75 319-323; 1997.
Perek N., Denoyer D., Dubois F., Koumanov F., Malignant glioma displays altered plasma membrane potential and pH regulation - Interaction with Tc-99m-MIBI and Tc-99m-tetrofosmin uptakes, Gen. Physiol. Biophys. 21, 381-404; 2002.
Perez I.S, Garcia L.G, Perona R., Role of intracellular pH on jun kinase activation induced by UV light, VI Congress of ASEICA, Barcelona, vol.98, p. 251; 1995.
Perona R., Serrano R., Increased pH and tumorigenicity of fibroblasts expressing a yeast proton pump, Nature 334 438-440; 1988.
Pouysségur J., The growth factor activatable Na+/H+ exchange system: a genetic approach, in: A. Bradshaw. S. Prentis (Eds.), Oncogenes and Growth Factors, Elsevier, Amsterdam, pp. 292-297; 1987.
Putney L.K., Barber D.L., Na/H exchange-dependent increase in intracellular pH times G2/M entry and transition, J. Biol. Chem. 278 (45) 44645-44649; 2003.
Raghunand N, Gillies RJ. pH and drug resistance in tumors. Drug Resist Updat 3: 39-47; 2000.
Rebollo A., Gómez J., Aragon A.M. de; Lastres P.; Silva A.; Pérez-Sala, D. Apoptosis induced by IL-2 withdrawal is associated with an intracellular acidification, Exp. Cell Res. 218 581-585; 1995.
Reding E., L’equilibre acide-base et l’equilibre ionique dans le cancer et le precancer, Cancer (Brux) 2 97-152; 1928.
Reding E., Slosse A., Des caracteres generaux de l’etat cancereux et precancereux, Bull. Assoc. Fr. Cancer 18 122-151; 1929.
Reshkin S.J., Bellizzi A., Caldeira S., Albarani V., Malanchi I., Poignee M., Fabbroni M.A., Casavola V., Tommasino M.. Na+/H+ exchanger-dependent intracellular alkalinization is an early event in malignant transformation and plays an essential role in the development of subsequent tranformation-associated phenotypes, FASEB J. 14 2185-2197; 2000.
Reshkin S.J., Bellizzi A., Cardone R.A., Tommasino M., Casavola V., Paradiso A., Paclitaxel induces apoptosis via protein kinase A- and p38 mitogen-activated protein-dependent inhibition of the Na+/H+ exchanger (nHE) Isoform I in human breast cancer cells, Clin. Cancer Res. 9 2366-2373; 2003.
Rich I.R., White O.A.W., Musk P., Apoptosis of leukemic cells accompanies reduction in intracellular pH after targeted inhibition of the Na+/H+ exchanger, Blood 95 1427-1434; 2000.
Rockwell S., Yuan J., Peretz S., Glazer P.M., Genomic instability in cancer, in: R. Gillies (Ed.), The tumor Microenvironment: Causes and Consequences of Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol 240, John Wiley and Sons, Chichester, NY, pp. 133-142; 2001.
Roepe P.D., pH and multidrug resistance, in: R.J. Gillies (Ed.), The Tumor Microenvironment: Causes and Consequences of Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol 240, John Wiley and Sons, Chichester, NY, pp. 232-247; 2001.
Roepe P.D., Wei L.Y., Cruz J., Carlson D., Lower electrical membrane and altered pHi homeostasis in multidrug-resistand (MDR) cells: further characterization of a series of MDR cell lines expressing different levels of P-glycoprotein, Biochemistry 32 11042-11056; 1993.
Rotin D., Norwood D.S; Grinstein S., Tannock I., Requirement of the Na+/H+ exchanger for tumor growth, Cancer Res. 49 205-211; 1989.
Rotin D., Wan P.,Grinstein S., Tannock I., Cytotoxicity of compounds that interfere with the regulation of intracellular pH: a potential new class of anticancer drugs, Cancer Res. 47 1497-1504; 1987.
Sala DP; Escobar DC; Mollinedo F. Intracellular alkalinization suppresses lovastatin-induced apoptosis in HL-60 cells through the inactivation of a pH-dependent endonuclease. Br J Cancer Feb; 79(5-6): 793-801; 1999.
Selawry O.S., Swchartz M.R., Growth inhibition of sarcoma 180 by lactic acid, Proc. Am. Soc. Cancer Res. 4 61; 1963.
Severin T, Muller B, Giese G, Uhl B, Wolf B, Hauschildt S, Kreutz W. pH-dependent LAK cell cytotoxicity. Tumours Biol 15: 304-310; 1994.
Shrode L.D., Tapper H., Grinstein S., Role of intracellular pH in proliferation, transformation, and apoptosis, J. Bioenerg. Biomembr. 29 (4) 393-399; 1997.
Soulinna E-M., Buchsbaum R.N., Racker E., the effect of flavonoids on aerobic glycolysis and growth of tumor cells, Cancer Res. 35 1865-1872; 1975.
Sparks R.L., Pool T.B., Smith N.K.R., Cameron I.L., Effects of amiloride on tumor growth and intracellular element content of tumor cells in vivo, Cancer Res. 43 73-77; 1983.
Sun D., Gong Y., Kojima H., Wang G., Ravinsky E., Zhang M., Minuk G.Y., Increasing cell membrane potential and GABAergic activity inhibits malignant hepatocyte growth, Am. J. Physiol.: Gastrointest. Liver Physiol. 285, G12-G19; 2003.
Tannock I.F., Newell K., Rotin D., Therapeutic potential of compounds that inhibit membrane-bound regulation of intracellular pH, Cancer Chem. Pharmacol, 46 (Suppl.2) s85; 1989.
Tannock IF, Rotin D. Acidic pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation. Cancer Res 49: 4373-4384; 1989.
Tannock IF; Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation. Cancer Res; 49(16): 4373-84, Aug 15 1989.
Terradez P., Asensi M., M.C. Lasso de la Vega, Puertes I.R., Viña J., Estrela J.M., Depletion of tumor glutathione in vivo by buthionine sulphoximine: modulation by the rate of cellular proliferation and inhibition of cancer growth, Biochem. J. 293 477-483; 1993.
Thangaraju, M; Sharma, K; Liu, D; Shen, S.H; Srikant, C.B. Interdependent regulation of intracellular acidification and SHP-1 in apoptosis. Cancer Research 59, 1649-1654, April 1, 1999.
Torigoe T., Izumi H., Ise T., Murakami T., Uramoto H., Ishiguchi H., Yoshida Y., Tanabe M., Nomoto M., Kohno K., Vacuolar H+ -ATPase: functional mechanisms and potential as a target for cancer chemotherapy, anti-cancer Drugs 13 237-243; 2002.
Vairo G., Cockss B.G, Cragoe E.J. Jr., Hamilton J.A., Selective suppression of growth factor-induced cell cycle gene expression by Na+/H+ antiport inhibitors, J.Biol. Chem. 27 19043-19046; 1992.
Vermeulen, ME; Gamberale, R; Trevani, AS; Martínez, D. Ceballos, A; Sabatte, J; Giordano, M; Geffner, JR. The impact of extracellular acidosis on dendritic cell function. Critical Reviews in Immunology, 24(5): 363-383; 2004.
Verne J., Roth P.C., The role of different factors which can present experimental cancer, Arch. Anat. Pathol. 11 137-140; 1963.
Vogt B., Frey F.J., Inhibition of angiogenesis in Kaposi’s sarcoma by captopril, Lancet 349 1148; 1997.
Volpert O.V., Ward W.F., Lingen M.W., Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats, J. Clin. Invest. 98 671-679; 1996.
Wahl M.L., Owen J.A., Burd R., Herlands R.A., Nogami S.S., Rodeck U., Berd D., Leeper D.B., Owen C.S., Regulation of intracellular pH in human melanoma: potential therapeutic implications, Mol. Cancer Ther. 1 617-628; 2002.
Warbug,O , Posener, K and Negelein, E . Ubner den /stoffwechsel der Carcinomzella. Biochem. Z 152:309-344,1924
Weinsburg J.H., Roepe P.D., Dzekunov S., Schenberg D.A., Intracellular pH and multidrug resistance regulate complement-mediated cytotoxicity of nucleated human cells, J. Biol. Chem. 274, 10888-19877; 1999.
Wiggins, PM. Intracellular pH and the structure of cell water. J. theor. Biol. 37, 363-371; 1972.
Wolf Ch M., Reynolds J.E., Morana S.J., Eastman A., The temporal relationship between protein phosphatase. ICE/CED-3 proteases, intracellular acidification, and DNA fragmentation in apoptosis, Exp. Cell Res. 230 22-27; 1997.
Wong P., Kleeman H.W., Tannock I.F., Cytostatic potential of novel agents that inhibit the regulation of intracellular pH, Br. J. Cancer 87 238-245; 2002.
Yamagata M., Hasuda K., Stamato T., Tannock I.F., The contribution of lactic acid to acidification of tumours: studies of variant cells lacking lactate dehydrogenase, Br. J. cancer 77 1726-1731; 1998.
Yamagata M; Tannock IF. The chronic administration of drugs that inhibit the regulation of intracellular pH: in vitro and anti-tumours effects. Br J Cancer; 73(11): 1328-34, Jun 1996.
Zanke B.W, Lee C., Arab S., Tannock I.F., Death of tumor cells after intracellular acidification in dependent on stress-activated protein kinases (SAPK/JNK)pathway activation and cannot be inhibited by Bcl-2 expression or interleukin 1ß-converting enzyme inhibition, Cancer Res. 58 2801-2808; 1998.
Zavadova Z; Zavada J. Carbonic anhydrase IX (CA IX) mediates tumor cell interactions with microenvironment. Oncol Rep; 13(5): 977-82, May 2005.
Zettenberg A., Engstrom W., Mitogenic effect of alkalinity on quiescent, serum starved cells, Proc. Natl. Cancer Inst. 78 4334-4438; 1981.